老年痴呆症药物研发学习抗癌的多靶点策略

Deena Beasley

专家们说，对诺和诺德公司 的GLP-1大片药物semaglutide进行的阿尔茨海默氏症试验尽管以失败告终 ，但它凸显了一种转变，即把这种耗费脑力的疾病作为一个复杂的通路系统来对待，就像癌症治疗领域近年来发生的转变一样。

目前仅有两种减缓阿尔茨海默氏症的药物获得批准--礼来 的Kisunla和卫材 和百健 的Leqembi。研究表明，这两种药物都能通过清除大脑中有毒的淀粉样蛋白斑块，将疾病的进展延缓约30%，但在确定其他抑制疾病的靶点和策略方面也取得了进展。

全球有 5500 多万人患有痴呆症，其中约 60% 的病例是由阿尔茨海默氏症引起的，其定义是大脑中存在淀粉样蛋白和 tau 蛋白。

阿尔茨海默氏症药物发现基金会的霍华德-菲利特（Howard Fillit）说："所有衰老疾病都需要综合治疗，"他是最近一次阿尔茨海默氏症会议上讨论研究转变的专家之一。"仅仅针对一个途径是不够的。

能够准确识别疾病生物标志物的血液和基因检测正在出现，但大多数诊断需要进行脊髓穿刺或昂贵的 PET 扫描。并非所有患者都能同样受益于抗淀粉样蛋白治疗。

一些研究表明，黑人 患者可能患有一种以上的疾病，仅治疗淀粉样蛋白可能还不够。其他分析表明，男性患者的疗效优于女性，tau水平较低的患者也是如此 (link)。

研究有望表明，在疾病早期 (link)，患者的治疗效果要好于已经出现认知障碍的患者。

转向量身定制的治疗

癌症治疗曾一度由 "千篇一律 "的化疗来杀死快速生长的细胞，如今，除了免疫疗法外，还出现了一系列针对特定基因突变和恶性细胞其他精确特征的药物。

• 阿尔茨海默氏症研究与治疗中心首席执行官大卫-沃森（David Watson）说，目前的研究 "就像 20 年前的肿瘤学一样
• 超级令人兴奋"。超级令人兴奋"。他列举了在检测血液中 tau、淀粉样蛋白和其他疾病特征的生物标志物方面取得的进展，以及阿尔茨海默氏症的遗传基础，作为乐观的理由。

Fillit说："诺和诺德的研究结果彰显了下一个药物开发时代的关键转变，它将针对这种复杂疾病的许多相互关联的生物驱动因素。

口服semaglutide对早期阿尔茨海默氏症患者的认知能力没有益处，但诺和诺德将在3月份提供完整的试验细节，包括可能细分的患者特征，这些特征可能为其他患者提供线索。

"礼来公司神经变性开发部主管道恩-布鲁克斯（Dawn Brooks）说："我们希望看到更多潜在的亚组分析，包括在疾病早期接受治疗的患者的表现。

礼来公司生产最畅销的 GLP-1 替西匹肽（以 Mounjaro 和 Zepbound 出售），该公司 "仍在关注 "该类药物是否对阿尔茨海默氏症有作用，布鲁克斯说。但这家总部位于印第安纳波利斯的公司目前的 GLP-1 脑健康计划主要针对酒精和烟草使用障碍。

Kisunla和Leqembi由于存在脑肿胀的危险而需要密切监测，目前正在尚未出现症状的阿尔茨海默氏症患者中进行测试。Kisunla的研究将于2027年首先进行，礼来公司已表示中期结果可能会提前公布。

多靶点药物

布鲁克斯说，礼来公司的重点是改善目前治疗方法的可及性，但该领域正在快速发展，包括开发针对tau的药物。

"布鲁克斯说："另一个值得关注的领域将是共同病理或混合痴呆的概念。许多患者患有一种以上的痴呆症，可能需要多种治疗方法。

Biogen 公司明年将公布一种针对tau的新型药物的数据。其他tau药物，包括强生公司最近取消的一个项目 (link) ，都以失败告终。

罗氏 最近启动了其药物特罗替尼单抗（trontinemab）的后期试验，该药物将淀粉样蛋白抗体与 "脑穿梭器 "连接起来，使其能够穿过血脑屏障，这与Kisunla或Leqembi不同。

罗氏公司早期神经科学负责人卢卡-库利奇（Luka Kulic）说，特罗替尼单抗比目前的淀粉样蛋白药物更安全，研究有望表明它能减缓疾病的进展，比这些药物所能减缓的30%还要多。对于有两个阿尔茨海默氏症相关基因拷贝的患者来说，这种药物可能是更好的选择，因为这种基因拷贝会使患者面临脑肿胀或脑出血的高风险。

Annovis Bio 公司正在开发一种多靶点药物。其实验性药物buntanetap目前正处于第三阶段测试阶段，它的靶点是淀粉样蛋白、tau和其他两种神经毒性蛋白。

Annovis 公司首席执行官玛丽亚-马切奇尼（Maria Maccecchini）说，早先的一项研究之所以失败，是因为筛选不充分，导致许多参与者实际上并没有阿尔茨海默氏症。

• "她说："当我们通过血液检测剔除了这些人之后，我们在统计学上得到了非常显著的认知改善。"我们假设医生知道什么是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症
• 但也许他们并不知道。